疟疾是决定南非旅行路线的医疗问题中最重要的那个，但好消息是，这种影响其实对你有利：大部分地区没有风险，少数有风险的地方也很明确。因此，带着小孩的家庭或不愿吃药的人，都能安排行程看到大象和狮子，而不必进入风险区。
风险主要集中在两个区域。第一是东北部林波波省和姆普马兰加省的Lowveld，包括克鲁格国家公园、西侧的私人保护区及其周边潮湿的低地。第二是在夸祖鲁-纳塔尔省最北段莫桑比克边境沿线，包括Maputaland自然保护区和iSimangaliso湿地。除此之外，包括开普敦、花园大道、酒庄区、约翰内斯堡、德班、德拉肯斯堡和东开普的自然保护区等都被认为是无疟疾区。
季节变化和地区同等重要
南非的疟疾风险具有季节性，因为风险源于蚊子的繁殖，而蚊子依赖降雨与温暖。雨季及刚结束后（大约每年10月到次年5月）风险最高，干燥寒冷的冬季则降至最低，这时蚊虫大幅减少，也是观赏动物最容易的时候。因此，冬季去Lowveld做野生动物游是常见建议：动物容易见到，健康风险也降低。
同一风险区内，感染几率也有差异：近水区域、湿润北部和河谷地带风险高，高地及南部则低。因此，「需不需要吃抗疟药」的答案需结合你的具体行程，而不是统一规则。
按地区看，配合真实行程
Lowveld是主要的风险区，也是游客最常前往的地方。它指的是林波波省和姆普马兰加省的低地，从南部的Malelane一直到北端的Pafuri，涵盖克鲁格全境、西界私人保护区、以及山脚下城镇。干燥冬季及高海拔的南部风险最低，北部近河流和莫桑比克边境一带，湿热时风险较高。
夸祖鲁-纳塔尔省北部则为另一块高风险区。沿海平原从圣卢西亚延伸至莫桑比克边境，其中包括Maputaland自然保护区与iSimangaliso湿地。圣卢西亚镇就在风险区内，而内陆靠近Eshowe和Midlands的山地则不在风险区。省内其他地方，如德班和德拉肯斯堡大部分被认为没有疟疾风险。
其余常规南非行程目的地都无须担心疟疾：开普敦、西开普全境、花园大道、东开普的Addo、伊丽莎白港、东伦敦、自由邦、北开普、以及豪登省的约翰内斯堡和比勒陀利亚。Madikwe、Pilanesberg、Addo、Shamwari和Kwandwe等免疫私人保护区，目的就是为不想考虑疟疾的游客设计。
标准建议分四步，仅一步需医生参与：清楚有风险的地区及蚊子出没的时间（主要在傍晚至清晨）；通过驱蚊剂、长衣裤和有蚊帐、纱窗或空调的房间防止被叮咬；如需要，根据健康状况和行程与医生商定是否服用抗疟药；旅行后如出现发烧症状，务必马上检测疟疾。
防蚊是许多人忽略但最有效的措施，无论你吃不吃药都不能省。它也能预防登革热、基孔肯雅热，或避免整夜骚痒，这些都不是抗疟药能防的。
旅行后如出现发烧
这一部分值得反复阅读。疟疾前期通常仅表现为发烧、头痛、肌肉酸痛，和流感一样。非洲引发重症的恶性疟疾菌可在首发症状后一至两天迅速加重。如你在进入风险区后一周左右，或回国几周甚至几个月内出现发热，必须立刻就医，主动告知医生自己曾到过疟疾区，并主动要求进行疟疾检测。
之所以反复强调，是因为早发现易治疗，延误则危险，且漏诊多因未主动报告旅行经历。最常见的疏漏模式就是被误当流感诊治而被送回家, , 其实完全可以避免。
免除疟疾风险的选择
如果觉得上述防护麻烦过头，也完全可以选择另一条路线：西北部的Madikwe、Pilanesberg，东开普的Addo以及Shamwari、Kwandwe等保护区，以及距开普敦仅数小时的西开普保护区。这些地方同样有丰富动物和晨昏观赏体验，只是没有Lowveld和拥挤的克鲁格公园人潮。
在南非，疟疾风险具体、季节性强，地理分布严格受限，完全可以妥善管理：搞清风险区地点，尽量选干季前往，无论是否吃药都要重视防蚊措施，旅行后如发烧务必当做急症处理，不要把它当成普通感冒。